Seth Rogen byl od dětství vtipálek a komediant. Už během jeho pubertálních let se živil jako stand- up komik a dokonce se svými výstupy vyhrál i amatérskou komediální soutěž ve Vancouveru.
Později se přestěhoval do Los Angels s vidinou velké herecké kariéry. Tam si ho všiml producent Judd Apatow a nabídl mu roli v seriálu Machři a Šprti. Seriál byl však kvůli nízké sledovanosti zrušen už po první sérii. Později se Seth Rogen věnoval spíše autorské činnosti. Jako kmenový autor byl přizván k seriálu Kolej života či show Da Ali G.
Na herectví však nezanevřel. V roce 2007 se objevil v komedii 40 let panic a získal hlavní roli v hitu Zbouchnutá, kde se sám podílel i na scénáři. Film vydělal 140 milionů dolarů a bylo jasné, že bláznivé komedie budou Rogenovou parketou. Ve stejném roce také dokončil akční komedii Travička zelená, kterou napsal a vyrobil společně se svým scénáristickým kolegou ze snímku Superbad, Evanem Goldbergem. Ve filmu hraje i James Franco , se kterým bude Seth Rogen v budoucnu často spolupracovat. Společně pak tito dlouholetí kamarádi natočí filmy jako Apokalypsa v Hollywoodu nebo velmi kontroverzní snímek Interview. Film pojednávající o zabití severokorejského diktátora jménem Kim Čong Un vyvolal ve Spojených státech velké pozdvižení a po výhružkách ze strany Severní Koreje byl stažen z amerických kin.