Absolvoval Dublinský technologický institut a Královskou akademii dramatických umění v Londýně. Hereckou kariéru Domhnall Gleeson odstartoval v roce 2004 krátkometrážním snímkem Six Shooter (Šěstiraňák).
Zazářil na divadelních prknech. Za roli ve hře The Lieutenant of Inishmore Domhnall Gleeson dostal v roce 2006 prestižní Tony Award.
Na filmovém plátně Domhnall Gleeson debutoval v hororové komedii Boy Eats Girl (2005). Rok nato přišla větší herecká příležitost ve sportovním snímku Borci, v němž hlavní roli ztvárnil jeho slavný otec Brendan Gleeson.
Mezi nejznámější role Domhnalla Gleesona patří postava Billa Weasleyho z posledních dvou filmů o Harrym Potterovi a také generála Huxe ve filmech Star Wars.
Hlavní roli Domhnall Gleeson dostal ve sci-fi Ex Machina, v životopisném snímku Sbohem Kryštůfku Robine, v dramatu Malý vetřelec, ve fantasy komedii Králíček Petr či v jejím pokračování Králíček Petr bere do zaječích. Za svůj výkon v dramatu Sufražetka získal British Independent Film Awards (BIFA).
Za ztvárnění sériového vraha Sama Fortnera v seriálu Pacient byl Domhnall Gleeson nominován na Zlatý glóbus. Zahrál si mj. v komediálním seriálu Utíkej (Run) či v životopisném seriálu Instalatéři z Bílého domu (The White House Plumbers), který diváky zavede do zákulisí skandálu Watergate.
Během své úspěšné divadelní kariéry Domhnall Gleeson účinkoval v inscenacích v londýnském West Endu a v Národním divadle v Dublinu. Kromě herectví se věnuje také psaní. Je autorem několika divadelních her a krátkých filmů.
Domhnall Gleeson se stal podporovatelem několika charitativních organizací, včetně nadace Irish Hospice Foundation a nadace Peter McVerry Trust, která se zabývá bojem proti bezdomovectví v Irsku.