Simon Helberg studoval na univerzitě v New Yorku a už tehdy působil v Atlantické divadelní společnosti. Než se jeho herecká kariéra zvedla, ale zabralo mnoho času. Musel projít malými sotva povšimnutými rolemi než přišla jeho chvíle.
Objevil se ve filmech Sexy párty, Moderní popelka a Dobrou noc a hodně štěstí. Část svého zaměření ale věnoval i činnosti ryze komické. Po nějakou dobu působil v komickém duu se Darekem Watersem a v roce 2007 byl spolutvůrce malého internetového serálku. Kromě toho se ale dostal i do televizních serálů jako je Sabrina – mladá čarodějnice, Joey nebo Reno 911!.
Nejvíce si ho však svět všimnul jako Howarda Wolowitze. Je to pravděpodobně nejslavnějí moment jeho herecké kariéry. Role židovského „nerda“ v sitcomu CBS The Big Bang Theory ho spolu s kolegy proslavila. Prostor tu dostává v partě vědců zapálených do sci-fi světa po boku Kunala Nayyra, Jima Parsonse a Johnnyho Galeckiho. Simon Helberg, ale na vavřínech neusíná a rok co rok si zahraje i ve větších filmových snímcích jako Božský Evan nebo Seriózní muž. Od roku 2007 je ženatý s Jocelyn Towne se kterou má dvě děti.