Svoji první filmovou roli vytvořil Matthew McConaughey ve snímku Omámení a zmatení. Bezpochyby zatím nejúspěšnějším rokem v kariéře Matthew McConaugheyho je rok 2013, kdy si zahrál muže nakaženého HIV a bojujícího proti farmaceutickým společnostem ve filmu podle skutečné události Klub poslední naděje. Za tuto roli pak dostal v roce 2014 svého prvního Oscara. Ve stejném roce se také objevil v menší roli ve filmu Vlk z Wall Street, kde využil svých vynikajících schopností Leonardo DiCaprio v hlavní roli.
Mezi jeho partnerky patřily Ashley Judd, Sandra Bullock, Penélope Cruz, Salli Richardson nebo Janet Jackson. V roce 2012 se oženil s Camilou Alves, se kterou má tři děti.