Žurnalistiku vystudoval na Karlově universitě v Praze. Několik let poté propagoval nakladatelství Albatros. Fotil pro Ústřední lidové umělecké výroby a psal pro deník Mladá fronta. Po revoluci byl jedním ze zakladatelů časopisu Ikarie. S Neviditelným psem vyšel poprvé v dubnu 1996. O digitální fotografii píše na server DigiNeff. Je navíc jedním ze zakladatelů Institutu digitální fotografie.
Ondřej Neff sepsal na deset sci-fi románů a mnoho dalších povídek. Na Mars se dostal v knize Jádro pudla. O sjednocení civilizací bojuje v Šídle v pytli. Paniku při celosvětovém blackoutu popisuje v knížce Tma. Za sbírku Vejce naruby získal Neff cenu Ludvík za nejlepší českou sci-fi roku.
Krom toho napsal i komiksy o Pérákovi, řadu faktografií a převyprávění knih od Julese Verna. Jako scenárista se podílel i na televizním sitkomu Nováci. S otcem spisovatelem Vladimírem Neffem zachytili společné rozhovory do Večerů u krbu.
Poprvé se Ondřej Neff oženil v roce 1969. S Michaelou Šprachtovou vychovávali syna Davida a dceru Irenu, kterou v roce 2008 zavraždil vlastní manžel. Šprachtová zemřela v roce 2002 na rakovinu. Šest let po té se jeho manželkou stala Ljuba Krbová.