Karla Březinu si oblíbil tehdejší premiér Miloš Zeman a v roce 1998 ho jmenoval vedoucím úřadu vlády. O dva roky později nastoupil na místo ministra bez portfeje. Za dva roky ve funkci předvedl heroický výkon – navrhl jeden zákon a jednu novelu.
Politiku poté na krátko opustil a zaměřil se na podnikání. Figuruje v orgánech mnoha soukromých firem. V roce 2006 se dostal do pražského zastupitelstva. O čtyři roky později křeslo nejenže obhájil, ale stal se k tomu i prvním náměstkem primátora Pavla Béma. Se vznikem nové pražské koalice byl z tohoto postu Březina odvolán.
V roce 2011 čelil žalobě ze zkreslování údajů o stavu hospodaření. Soud jej nakonec obvinění zprostil. Březina naopak zažaloval týdeník Reflex kvůli otištěné karikatuře, na které si užívá sexuálních hrátek. Po bezmála desetiletých tahanicích absolvent Vysoké školy ekonomické vyhrál.
V roce 2001 se za něj provdala spisovatelka Bára Nesvadbová, se kterou má dceru Bibianu. Manželství se ale nakonec rozpadlo. Nemanželskou dceru Karolínu má Březina s asistentkou tehdejšího premiéra Zemana Martinou Jedličkovou. Mezi jeho další úlovek patří i Gabriela Kloudová, bývalá místostarostka Prahy 13.
V roce 2014 byl Karel Březina obviněn ze spáchání podvodu v pražském dopravním podniku. Zde jako předseda dozorčí rady neoprávněně pobíral odměny. Celková částka se vyšplhala na 290 tisíc korun. Karlu Březinovi byl uložen roční podmíněný trest, přesto ho ČSSD nechala na pražské radnici jako svého zastupitele a zároveň dál působil jako předseda stranického Obvodního výkonného výboru Prahy 15.