Mario Mandžukič se narodil 21. května v malém chorvatském městě tehdejší Jugoslávie Slavonski Brod. V roce 1992 však Mandžukič s rodinou uprchl do Německa kvůli probíhající Bosenské válce. Rodina skončila v Ditzingenu, kde se naplno projevily geny po otci fotbalistovi a talent malého Maria a ve svých šesti letech se zapojil do místního klubu TSF Ditzingen. V roce 1996 se rodina vrátila zpět domů a Mandžukič postupně prošel mládežnickými kluby NK Marsonia a Željezničar Slavonski Brod.
Svůj první rok profesionální kariéry strávil Mario Mandžukič v NK Marsonia a poté se vydal do hlavní města, kde po dvou letech v NK Záhřeb přestoupil k městskému slavnějšímu rivalovi Dinamo Záhřeb. V dresu Dinama Mandžukič odehrál za tři roky 81 utkání a nastřílel 42 gólů. Za své výkony si vysloužil angažmá v německém Wolfsburgu, kam odešel v roce 2010. Od roku 2012 válí za velkoklub Bayern Mnichov vedle hvězd jako Arjen Robben nebo Franck Ribéry, kde mu končí smlouva v roce 2016 a jeho budoucnost v klubu je nejasná. S týmem získal trofeje Ligy mistrů, Superpoháru UEFA i dvakrát titul v domácí Bundelize.
Mandžukič přišel k bavorskému gigantovi po povedeném EURO 2012, kde patřil k hlavním oporám mužstva. Bayern ho přivedl z Wolfsburgu za 13 milionů eur na úkor Edina Džeka, o kterého klub původně usiloval. Manchester City však za něj požadoval 40 milionů Eur.
Za chorvatský národní A-tým Mandžukič debutoval 17. listopadu 2007 v kvalifikačním utkání proti domácí Makedonii, které Chorvaté prohráli 0:2. Mandžukič se ale dokázal vypracovat mezi klíčové hráče reprezentace. Na zmíněném EURO 2012 dokázal ve třech zápasech za Chorvatsko nastřílet tři góly a byl mezi šesticí nejlepších střelců turnaje.
O soukromí chorvatského snipera se toho moc neví. Pečlivě ho střeží a své blízké drží od světel médií dál. Mandžukič má přítelkyni Ivanu se kterou žije a mají psa jménem Lene. Jeho sestra, taktéž Ivana, se v roce 2007 také vrátila do Německa a jezdí pravidelně do Mnichova sledovat bratrovy zápasy.