S nadsázkou se dá říci, že modelkou se stala už v šesti letech. Jen o rok později si zkusila jaké to je být herečkou. Známější role pro ní přišly později spolu s filmy Perfekní záskok, Čarodějky nebo Útěk z vězení. Za sebou má ale už více než třicet filmových či seriálových rolí.
U nás ji zatím nikdo moc neznal, ale v Americe se dostala do povědomí už v roce 2002 sitcomem 8 jednoduchých pravidel. V Čechách popularitu získala, stejně jako ve zbytku světa, až seriálem The Big Bang Theory (Teorie velkého třesku). Role servírky Penny, která se snaží stát slavnou herečkou a jako sousedy přes chodbu má dva podivínské fyziky Leonarda (Johnny Galecki) a Sheldona (Jim Parsons). Sitcom se stal mimořádně úspěšným a spolu s ním vystoupal i kredit Kaley Cuoco.
Stejně jako v seriálu, je i ve skutečném životě trochu lamačkou mužských srdcí. Chodila se „supermanem“ Henrym Cavillem, specialistou přes závislosti Joshem Resnikem a dva roky strávila po boku Johnnyho Galeckiho se kterým tvoří pár Penny + Leonard i na seriálové scéně. Nakonec ale definitivně neodolala šarmu tenisty Ryana Sweetinga a na přelomu roku 2013 a 2014 se vzali, zatímco kolem zářily ohňostroje oslav nového roku. Nový rok toho s sebou ale přinesl Mnohem více. Tahanice o peníze za svou roli v seriálu a také radikální změnu účesu - určitě k lepšímu.