Kelly Preston hrála v několika desítkách filmů. Jmenujme např. snímky Dvojčata (1988), kde se předvedla po boku Arnolda Schwarzeneggera a Dannyho DeVita; Jerry Maguire (1996), zde kromě ní zazářily hvězdy jako Tom Cruise či Cuba Gooding jr.; Co ta holka chce (2002) s Colinem Firthem nebo kriminální drama Rozsudek smrti (2007) s Kevinem Baconem v hlavní roli.
Po rozvodu rodičů žila Kelly Preston s otcem. Často se stěhovali, takže nějakou dobu strávili v Iráku nebo v Austrálii, kde zaujala fotografa, který ji později pomáhal, aby se uchytila jako modelka. Po návratu do USA si modelingem přivydělávala na studia dramatického umění na University of Southern California a později i na University of California. Kariéru Kelly Preston nastartovala v soap opeře Capitol. Na filmovém plátně debutovala ve filmu Deset minut po půlnoci (1983), ve kterém hlavní roli ztvárnil slavný Charles Bronson.
Prvním manželem Kelly Preston byl poměrně neznámý herec Kevin Gage. Za jeho mnohem známějšího kolegu, Johna Travoltu, se provdala 5. září 1991. Chodila s Georgem Clooneym a byla zasnoubená s Charliem Sheenem.
Kelly Preston měla syna Jetta Travoltu, který ve svých šestnácti letech tragicky zemřel na rodinné dovolené.