Po vysoké škole Karel Smetana pracoval na ministerstvu zemědělství, a to mj. jako šéf resortní příspěvkové organizace. V březnu 2019 se stal ředitelem Arcibiskupského zámeckého vinařství v Kroměříži.
Po neúspěchu v komunálních volbách 2010 Karel Smetana již coby člen KDU-ČSL usedl do Zastupitelstva obce Dolní Němčí, a to po volbách 2014. V něm setrval do voleb 2018, kdy se stal zastupitelem obce Haňovice.
V parlamentních volbách 2021 se Karel Smetana dostal do dolní komory za koalici SPOLU (ODS, KDU-ČSL a TOP 09). Zvolen byl v Olomouckém kraji.
Mezi koníčky Karla Smetany patří zejména sport a cestování.
Karel Smetana je ženatý a má dva syny.