S hraním Mark Hamill začal již na studiích, kdy dostal menší seriálové role.
Proslavil se postavou Lukea Skywalkera ve filmech Star Wars: Epizoda IV – Nová naděje, Star Wars: Epizoda V – Impérium vrací úder a Star Wars: Epizoda VI – Návrat Jediho. Tuto roli si Mark Hamill zopakoval také ve snímku Star Wars: Síla se probouzí z roku 2015 a Star Wars: Poslední z Jediů z roku 2017.
Role Lukea Skywalkera Marku Hamillovi vynesla čtyři nominace na The Saturn Awards, z nichž proměnil tři. Byl na ni nominován i za hororový seriál Co děláme v temnotách, a to v ketgorii Nejlepší hostující umělec v televizi.
Kromě velkého úspěchu ve Star Wars Mark Hamill sice hrál v řadě seriálů a filmů, avšak většinou jen menší a epizodní role. Objevil se mj. ve snímcích Korvetním létě nebo Jay a mlčenlivý Bob vracejí úder.
Hlavní roli Mark Hamill ztvárnil ve svém režijním a scenáristickém debutu, komedii Comic Book: The Movie.
K proslulému Lukemu Skywalkerovi se Mark Hamill vrátil ve sci-fi seriálu The Mandalorian.
Kromě hraní před kamerou se Mark Hamill věnuje divadlu a svůj hlas propůjčuje postavám v animované tvorbě, např. Batman: The Animated Series či What If...?, nebo také ve videohrách, jako jsou Batman: Arkham Asylum a Star Wars: Jedi Fallen Order. Je také autorem několika komiksových sérií, včetně uznávané Černé perly.
Mark Hamill je ženatý a má tři děti.