Navštěvoval univerzitu v Cambridge, kde se stal členem prestižního komediálního souboru Cambridge Footlights. Stephen Fry se poprvé do povědomí veřejnosti zapsal televizní produkcí herecké skupiny Cambridge Footlights Review jménem The Cellar Tapes, která se uskutečnila roku 1982.
Proslavil se společně s Hughem Lauriem v komickém duu známém jako Fry and Laurie. Nejznámějším televizním počinem této dvojice byl šestadvacetiepizodový televizní komediální seriál A Bit of Fry and Laurie. Společně hráli v úspěšných seriálech Jeeves and Wooster a Černá zmije.
Na filmovém plátně Stephen Fry debutoval drobnou rolí ve sportovním dramatu Ohnivé vozy (Chariots of Fire) z roku 1981. Od té doby se objevil v řadě snímků. V dramatu The Good Father (1985) se potkal s Anthony Hopkinsem.
Hlavní roli Stephen Fry dostal v životopisném dramatu Oscar Wilde (1997), za niž byl v roce 1999 nominován na Zlatý glóbus. Jednu z ústředních postav ztvárnil v dramatu Já jsem Tichborne (1998), v komedii Prďoši (2002), ve válečném snímku Adolf Eichmann (2007) nebo v tragikomedii Greed (2019).
V romantické tragikomedii Červená, bílá a královsky modrá (Red, White & Royal Blue), natočené podle stejnojmenného bestselleru spisovatelky Casey McQuiston, si Stephen Fry zahrál krále Jakuba III. Film byl společností Prime Video uveden v srpnu 2023 a okamžitě se stal hitem.
Je technologickým nadšencem a působil jako moderátor dokumentárního seriálu Stephen Fry: Tajný život maniodepresivního člověka, kde zkoumal dopady duševních nemocí. Stephen Fry zanechal svou erudicí, humorem a příspěvkem k mnoha uměleckým médiím nesmazatelnou stopu v britské komedii, literatuře a kulturním diskurzu.
Stal se vyhledávaným porotcem britského komediálního kvízového pořadu QI (Quite Interesting). Stephen Fry je autorem románů, memoárů a sbírek esejů. Obzvláště dobře byla přijata jeho autobiografie Moab Is My Washpot.
Otevřeně hovoří o svém boji s bipolární poruchou, kterou trpí. V roce 2012 se Stephen Fry pokusil o sebevraždu. Své platformy využívá k prosazování zejména osvěty v oblasti duševního zdraví. Stal se hlasitým zastáncem práv LGBTQ+.
V roce 2015 se Stephen Fry oženil s o třicet let mladší Elliottem Spencerem.