Mario Balotelli začínal s fotbalem v třetiligovém Lumezzane, kde se také v patnácti letech dostal do A-týmu. V roce 2006 šel do Interu Milán a svou prvoligovou premiéru si odbyl 16. prosince 2007. V listopadu 2008 vytvořil nový klubový rekord Interu a je stále nejmladším hráčem, který za něj dal gól v Lize mistrů. S Interem vyhrál třikrát Serii A, jednou Italský pohár, dále Italský superpohár a Ligu mistrů. V lize jej však rasově napadali fanoušci Juventusu, k tomu se přidalo několik osobních skandálů plynoucích z jeho nedisciplinovanosti, např. když v televizní show Striscia la Notizia pózoval s dresem AC Milán, a také kritika od spoluhráčů i nového trenéra Josého Mourinha za nedostatek snahy při trénincích.
Mario Balotelli v roce 2010 přestoupil do Manchesteru City, kde se od něj velmi čekalo. Cena za příchod činila 24 milionů liber. Balotelli byl hvězdou. Střílel góly, ale také přibývaly různé výstřelky a skandály. Trenér City Roberto Mancini věřil, že italského divočáka zkrotí a neustále se ho zastával. Jeho snažení ale vyvrcholilo bitkou na tréninku mezi oběma muži. S týmem oslavil zisk ligového titulu a v lednu 2013 byl prodán do AC Milán za 22 milionů eur, kde podepsal smlouvu do roku 2017.
Mario Balotelli reprezentuje Itálii od roku 2010. Do výběrů do 17ti a 19ti let nemohl být nominován, protože byl stále veden jako ghanský imigrant. Poprvé se dostal do výběru do 21 let. Balotelli byl u toho, když Italové brali stříbro z EURO 2012, kde sklízel střídavě ovace i posměšky za své kontroverzní chování a pózy.
Mario Balotelli se hlásí k buddhismu a již nepije alkohol. Má dceru s modelkou Raffaelle Fico, v současné době je ale zasnoubený s Belgičankou Fanny Neguesha.