Na filmovém plátně Stellan Skarsgård debutoval v roce 1972, a to hned vedlejšími postavami ve švédských dramatech Strandhugg i somras a Firmafesten. Od té doby si zahrál ve víc než stovce snímků, a to nejen skandinávských, ale i hollywoodských a mezinárodních.
Stal se i seriálovou hvězdou. Stellan Skarsgård jednu z klíčových postav ztvárnil v krimi seriálu River, v historickém Černobylu (Chernobyl) či v sci-fi dobrodružných sériích Andor. Za roli Borise Shcherbiny v minisérii Černobyl dostal Zlatý glóbus.
Na Zlatý glóbus byl Stellan Skarsgård nominován za roli profesora Geralda Lambeaua v psychologickém dramatu Dobrý Will Hunting.
Stříbrného medvěd za nejlepší mužský herecký výkon z Berlinale (Berlin International Film Festival) Stellan Skarsgård získal za ztvárněním dobromyslného a mírně postiženého muže, který pomáhá na farmě, kde ho terorizuje krutý šéf, v dramatu Slabomyslný vrah (Den enfaldige mördaren).
Cena za přínos světovému filmu si Stellan Skarsgård odnesl z European Film Awards za své výkony v oscarovém snímku Dobrý Will Hunting (zlatou sošku dostali Robin Williams, Ben Affleck a Matt Damon) a v mysteriózním historickém dramatu Amistad.
Kromě již zmíněných snímků se Stellan Skarsgård předvedl ve filmech Proradná jak voda (Falsk som vatten), Skleněný dům (The Glass House), Piráti z Karibiku: Truhla mrtvého muže (Pirates of the Caribbean: Dead Man's Chest), Mamma Mia!, Bezva chlap (En ganske snill mann), Muži, kteří nenávidí ženy (The Girl with the Dragon Tattoo) či Nymfomanka, část I. a II.
Německého desátníka Hanse Stellan Skarsgård ztvárnil v koprodukčním dramatu Václava Marhoula Nabarvené ptáče (2019).
Jednu z výrazných postav, barona Vladimira Harkonnena, si Stellan Skarsgård stříhl v kultovních sci-fi dramatech natočených podle knih Franka Herberta Duna (Dune: Part One) z roku 2021 a Duna: Část druhá (Dune: Part Two) z roku 2023.
Manželkou Stellana Skarsgårda byla v letech 1975 až 2007 herečka My Skarsgård. V roce 2009 se jeho chotí stala filmová producentka Megan Everett-Skarsgard, s nímž má dvě děti. Celkem má slavný Švéd osm potomků.