Na filmovém plátně Kiefer Sutherland debutoval v roce 1983 epizodní rolí v tragikomedii Návrat Maxe Dugana (Max Dugan Returns). Velká herecká příležitost přišla již rok poté v kapsko-francouzském dramatu Chlapec ze zátoky (The Bay Boy), kde ztvárnil hlavní roli, a to po boku Liv Ullmann.
Velký úspěch Kieferu Sutherlandovi přinesly filmy Článek 99 (1992) a Lynchovo mystérium Twin Peaks (1992), které jej poslaly do vysokorozpočtového soudního dramatu Pár správných chlapů (1992), kde se objevil v záporné roli brutální mariňáka Jonathana Kendricka, který stojí po boku Jacka Nicholsona proti Demi Moore a Tomu Cruiseovi.
Do hvězdných výšin Kiefera Sutherlanda vynesla i role agent Jacka Bauera z losangeleského Protiteroristického oddělení v seriálu 24 hodin, jehož první série se na televizních obrazovkách objevila roku 2021. Za svůj výkon byl opakovaně nominován na Zlatý glóbus, který dostal v roce 2002.
Kromě 24 hodin Kiefer Sutherland ústřední postavu ztvárnil mj. v krimi seriálech Prezident v pořadí (Designated Survivor), The Fugitive či Králičí nora (Rabbit Hole).
Mimo herectví se Kiefer Sutherland věnuje dabingu, např. v projektech, jako je postava Snakea v sérii videoher Metal Gear Solid, a také hudbě. Vydal několik alb.
Pochází z herecké rodiny. Otcem Kiefere Sutherlanda byl známý Donald Sutherland a matkou Shirley Douglas, která měla rovněž úspěšnou hereckou kariéru.
V letech 1987 až 1990 byla manželkou Kiefere Sutherlanda herečka Camelia Kath (s ním má dceru Sarah) a v letech 1996 až 2004 Kelly Winn. Roku 2014 se jeho partnerkou stala herečka Cindy Vela.