Nedokončil ani základní školu. Z vlasti Djimon Hounsou ještě jako teenager odjel do Paříže, kde se stal špičkovým modelem francouzského renomovaného návrháře Thierryho Muglera. Posléze se přesunul do USA, kde své taneční vlohy zúročil ve videoklipech, a to např. Madonny nebo Janet Jackson.
Hereckou kariéru Djimona Hounsouna nastartovaly drobné role v seriálech jako Beverly Hills 90210, Pohotovost či Alias.
Na filmovém plátně Djimon Hounsou debutoval v roce 1990 v muzikálové komedii Without You I'm Nothing. Již záhy se dostal k slaným hercům. Po boku Kurta Russela si zahrál v thrilleru Zhoubná vášeň (Unlawful Entry) či ve sci-fi Hvězdná brána (Stargate).
Na Oscara byl Djimon Hounsou nominován za výkony v romantickém dramatu In America (2002) a v thrilleru Krvavý diamant (Blood Diamond) z roku 2006, v němž hlavní postavu ztvárnil Leonardo DiCaprio. V obou v kategorii Nejlepší herec ve vedlejší roli. Za In America získal Independent Spirit Awards.
Uznání kritiky a nominace na Zlatý glóbus se Djimonu Hounsounovi dostalo za ústřední postavu v historickém dramatu Stevena Spielberga Amistad. Zahrál si ve filmových trhácích, jako jsou např. Strážci galaxie, Aquaman, Shazam!, Captain Marvel, Shazam! Fury of the Gods (Shazam! Hněv bohů) či Gran Turismo.
Djimon Hounsou je velvyslancem dobré vůle UNICEF a podílí se na několika humanitárních aktivitách, včetně poskytování pomoci uprchlíkům a podpory vzdělávání v rozvojových zemích.
Mezi koníčky Djimona Hounsouna patří fitness, jóga a meditaci. Plynně hovoří anglicky, francouzsky a portugalsky.