Charlize Theron nepochází z Ameriky, jak si mnozí myslí, nýbrž z Jihoafrické republiky. Vyrůstala tam na malé farmě ve městě Benoni.
Charlize to v životě neměla moc jednoduché. Otec byl alkoholik a často bil její matku. Ta se mu jednoho dne vzepřela a v sebeobraně ho zabila. Charlize toho byla svědkem.
V šesti letech začala chodit na kurzy baletu a nutno říci, že byla vynikající. Ve svých 16-ti letech začala koketovat i s modelingem. Jezdila na přehlídky do Milána nebo New Yorku. Právě v New Yorku se při jednom focení rozhodla zůstat a opět se věnovat baletu. Začala tedy navštěvovat Joffrey School. Dráhu baletky jí ale překazilo zranění kotníku.
Byla objevena čistou náhodou, když ztropila scénu v bance, kde jí nechtěli proplatit šek, jelikož u nich neměla veden účet. Zde si jí všiml a oslovil castingový manažer a nabídnul jí její první roli.
Zahrála si ve filmech Drsný a drsnější, Ďáblův advokát, Pravidla moštárny nebo Loupež po italsku, kde si zahrála po boku Marka Wahlberga. Přelom v její kariéře nastal s biografickým snímkem Zrůda, kde ztvárnila homosexuální prostitutku, která vraždí muže. Charlize kvůli tomu musela přibrat patnáct kilo. Za tuto roli obdržela Oscara i Zlatý Globus. Pak následovaly filmy jako Hancock s Willem Smithem nebo Cesta s Viggem Mortensenem.
Mezi její bývalé partnery patří například i George Clooney. V současné době tvoří pár se Seanem Pennem.