Svou hereckou kariéru Merritt Wever nastartovla koncem 90. let 20. století. Začínala v nízkorozpočtových nezávislých filmech, na plátně debutovala v roce 1997 menší rolí v dramatu Na vlastní pěst.
Později Merritt Wever hrála např. v životopisném dramatu Útěk do divočiny (2007), ve válečném snímku Posel (2009) a v tragikomedii Greenberg (2010). V letech 2009 až 2015 jednu z ústředních postav zpodobnila v seriálu Sestřička Jackie, za niž dostala cenu Emmy v kategorii Nejlepší ženský herecký výkon ve vedlejší roli v limitovaném seriálu nebo filmu.
Kromě toho mohli diváci Merritt Wever vidět v seriálech Studio 60 (2006 až 2007), Živí mrtví (2015 až 2016), Godless (2017) nebo ve filmech Birdman (2014), Manželská historie (2019) či Midday Black Midnight Blue (2022).
Za svůj výkon v hlavní roli policejní detektivky Karen Duvall v krimi seriálu společnosti Netflix Neuvěřitelná (Unbelievable) byla Merritt Wever v roce 2020 nominována na Zlatý glóbus a na Critics Choice Awards.
V témže roce Merritt Wever získala prestižní cenu Roberta Altmana na Independent Spirit Awards za svůj výkon v oscarové romantické tragikomedii Manželské historky. Je též držitelkou ceny Tony za účinkování v broadwayském obnoveném představení The Real Thing.
Zaujala i jako zastánkyně otázek sociální spravedlnosti. Merritt Wever se angažuje ve prospěch utlačovaných komunit.