Hereckou kariéru Felicity Huffman zahájila koncem 70. let 20. století. Na filmovém plátně debutovala v dramatické komedii S mafií v patách z roku 1988.
Na Oscara byla Felicity Huffman nominována v roce 2006 za roli transsexuála ve filmu Transamerika. Dostala za ni Zlatý glóbus či Independent Spirit Awards.
Na Zlatý glóbus Felicity Huffman získala nominaci opakovaně, a to za roli Lynette Scavo ze seriálu Zoufalé manželky a Barb Hanlon v dramatickém seriálu American Crime. Lynette jí vynesla cenu Emmy.
Na televizní obrazovce Felicity Huffman zaujala i v seriálech Get Shorty nebo When They See Us (Když nás vidí).
Kromě herectví se Felicity Huffman věnuje psaní a režii. Úspěch měla mj. s nezávislým filmem Tammy's Always Dying, který měl premiéru na Mezinárodním filmovém festivalu v Torontu v roce 2019.
Kariéra Felicity Huffman se však neobešla bez průšvihů. Např. v roce 2019 byla odsouzena ke 14 dnům vězení v rámci skandálu s přijímacím řízením na vysokou školu.
V roce 1997 se Felicity Huffman provdala za herce Williama H. Macyho. Mají spolu dvě dcery.