Melissa Rauch studovala na Marymount Manhattan College herecké umění. Dalo by se říci, že více než herečkou byla vždy komikem. Už při studiích působila v takzvaných stan-up show a proslavilo jí v tomto směru ztvárnění dcery bývalého amerického prezidenta, kde udržovala skvěle laťku one-woman show. Právě za tento výkon získala i divácká ocenění.
Zahrála si v seriálech Kancl, Pravá krev nebo Dirty sexy money. Vidět byla i v několika filmech jako Kámoš k pohledání nebo Opilí slávou. Její herecké působení od roku 2011 bylo ale také na divadelních prknech Upright Citizens Brigade Theater, kde byla Melissa Rauch součástí projektu Nejskutečnější skutečné manželky.
V sitcomu The Big Bang Theory (Teorie velkého třesku) v sobě dostala Melissa Rauch možnost spojit herečku i komičku a chopila se velmi dobře role Bernadette. Z počátku jen jako nenápadná kamarádka Penny (Kaley Cuoco), později jako přítelkyně jednoho z hlavních představitelů – Howarda (Simon Helberg), čím utvrdila svou důležitou roli v seriálu a stala se neodmyslitelkou součástí hlavního kolektivu.