S hereckou kariérou Toni Collette začala v 80. letech 20. století, kdy účinkovala zejména v nezávislých studiových filmech. Zlom přišel s komediálním dramatem Muriel se vdává, za který v roce 1996 získala nominaci na Zlatý glóbus.
Další úspěch Toni Collete přinesl mysteriózní thriller Šestý smysl (1999), v němž si po boku Bruce Willis vydobila nominaci na Oscara v kategorii Nejlepší ženský herecký výkon ve vedlejší roli.
Toni Collete si zahrála mj. ve filmech, jako jsou Hodiny (2002), Vášeň v srdci (2003), Malá Miss Sunshine (2006), Nezapomenutelné prázdniny (2013), Děsivé dědictví (2018), Na nože (2019), Válka o dědictví (2022) či Krakenteena Ruby (2023).
Na British Academy of Film and Television Arts (BAFTA) byla Toni Collete nominována za vedlejší role ve snímcích Jak na věc (2002) a Malá Miss Sunshine (2006). V roce 2010 dostala Zlatý glóbus za hlavní roli v seriálu Tara a její svět.
Na Zlatý glóbus Toni Collete získala několik nominací, mj. za hlavní roli v krimi seriálu společnosti Netflix Neuvěřitelná (Unbelievable), v němž ztvárnila policejní detektivku Grace Rasmussen. Za svůj výkon dostala v roce 2020 Critics Choice Awards.
Prosadila se též jako zpěvačka a skladatelka. Toni Collete napsala jedenáct skladeb svého sólového alba Beautiful Awkward Picture. Je i podnikatelkou, tedy spolumajitelkou produkční společnosti Vocab Films.
V roce 2003 se Toni Collete provdala za bubeníka Daveho Galafassiho.