Vášní Milana Knížáka bylo odjakživa malování. Po maturitě byl přijat na Vysokou školu pedagogickou obor výtvarná výchova-ruština. Tato škola se stala kompromisem mezi jeho přáním, přáním rodičů a důsledkem nepřijetí na Akademii výtvarných umění. Po semestru školu opustil a konečně nastoupil na vytouženou AVU.
Vždy a rád provokoval. To také mohl být jeden z důvodů, proč se na AVU nenašel žádný profesor, který by byl ochoten vzít mladého výtvarníka Milana Knížáka do speciálky. Důsledkem toho také školu opustil.
Kromě AVU a Pedagogické fakulty Univerzity Karlovy v Praze Milan Knížák studoval ještě Matematicko-fyzikální fakultu UK. Ani jednu z nich nedokončil. V roce 1965 byl přijat do Svazu československých výtvarných umělců. Byl pozván do USA, kam se dostal až v roce 1968, kdy mu byl vydán pas.
V totalitním režimu byl Milan Knížák přibližně 300krát zadržen, perlustrován a krátkodobě vězněn policií. Byl několikrát řadu měsíců ve vyšetřovací vazbě.
V letech 1990 až 1997 Milan Knížák působil jako rektor Akademie výtvarných umění v Praze. Učil nejn tam, ale i v zahraničí. V letech 2009 až 2011 byl generálním ředitelem Národní galerie v Praze.
Na výkony Milana Knížáka coby ředitele Národní galerie v posledních letech jeho ředitelování často dopadala slova kritiky. Jednou z věcí např. bylo, že nechal vyhodit několik významných zaměstnanců, se kterými vedl osobní spory.
Uspořádal více než 100 samostatných výstav a zúčastnil se stovek společných výstav téměř po celém světě. Milan Knížák vydal desítky knih a katalogů a několik hudebních nosičů.
Obdržel řadu ocenění, mj. Medaili ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy 1. stupně za pedagogickou činnost (1997). V roce 2010 Milan Knížák dostal od tehdejšího prezidenta Václava Klause Medaili Za zásluhy I. stupně.
Milan Knížák je ženatý s Marií Knížákovou, se kterou vychoval dva nevlastní syny Samuela Saudka a Davida Saudka.
Jistou dobu se šuškalo, že se Milan Knížák sblížil se svou studentkou v ateliéru AVU. Práce mladé umělkyně se totiž velmi podobala jeho kontroverzním dílům.