Studoval na NYFA I New York Film Academy a na Universidad del Valle de Atemajac. Svou hereckou kariéru Manuel Garcia-Rulfo zahájil v mexické televizi a filmu.
Manuel Garcia-Rulfo hovoří několika jazyky, plynně španělsky, anglicky a francouzsky, což mu umožnilo pracovat v různých filmových produkcích. V Hollywoodu debutoval v roce 2015 ve válečném dramatu Bless Me, Ultima.
Teprve role Vasqueze ve westernu Sedm statečných (2016), v němž si zahrál po boku Denzela Washingtona Manuelu Garciovi-Rulfovi přinesla pozornost, jak diváků, tak kritiky.
Spolupracoval s renomovanými režiséry, jako jsou Antoine Fuqua a Kenneth Branagh. Manuel Garcia-Rulfo se objevil v hvězdně obsazeném krimi dramatu Vražda v Orient expresu (2017), natočeném podle klasického románu Agathy Christie.
Do povědomí široké divácké obce se Manuel Garcia-Rulfo dostal coby Mickey Haller, vyléčen narkoman a idealistický právník úřadující ze zadního sedadla svého Lincolnu, jenž nabourává zavedené pořádky, v dramatickém krimi seriálu společnosti Netflix Advokát (The Lincoln Lawyer), který se začal vysílat v květnu 2022.
Kromě hollywoodských projektů Manuel Garcia-Rulfo pokračuje v práci v mexické kinematografii. Vedlejší roli ztvárnil v dramatu Dos estaciones (2022), hlavní ve snímku Buen salvaje (2023).
Značné množství příznivců si Manuel Garcia-Rulfo získal na sociálních sítích, kde se s fanoušky dělí o postřehy ze své kariéry i osobního života.