Melissa McCarthy není jen herečka, ale též nadaná komička a scenáristka, filmová i televizní producentka, a dokonce také spisovatelka a módní návrhářka. Pro její kariéru herečky byl zásadní rok 2000, kdy se opakovaně objevila na stříbrném plátně, mj. v akční komedii Charlieho andílci (hrají v ní hvězdy jako Cameron Diaz, Drew Barrymore a Lucy Liu) a kdy též dostala roli kulinářského génia Sookie St. James v americkém seriálu Gilmorova děvčata.
Talentovaná Melissa McCarthy se i díky svému komediálnímu nadání stala oblíbenou herečkou, a tak není divu, že ji američtí diváci s nadšením uvítali jako hlavní hrdinku seriálu Mike a Moolly (2010). Molly je učitelka, která se s policistou Mikem seznámila na srazu anonymních jedlíků. Ústřední postavou je Melissa McCarthy také v komediích Krotitelé duchů 3 či Šéfka. V akčňáku Drsňačky vytvořila báječnou dvojici se Sandrou Bullock.
V roce 2016 byla Melissa McCarthy prestižním časopisem Forbes označena za druhou nejlépe placenou herečku (vydělal údajně 33.000.000 $). A to se věnuje i módě. Úspěšná byla například její kolekce Melissa McCarthy Seven7 určená ženám větších rozměrů. Jako scénáristka opakovaně spolupracovala se svým manželem.
Roku 2005 se Melissa McCarthy vdala za herce a producenta Bena Falconeho. Mají spolu dvě dcery, tedy kromě společného podnikání. Známé jsou také její dvě sestřenice – herečka a modelka Jennifer Ann „Jenny“ McCarthy Wahlberg a bývalá profesionální basketbalová hráčka Joanne McCarthy.