Původně se Dermot Mulroney věnoval muzice a přemýšlel o tom, že se jí jednou bude živit. Hrál na několik hudebních nástrojů a vystupoval se školním orchestrem, ale nakonec zvítězilo herectví. Zásluhu na tom měla zřejmě jeho matka, která se také věnovala herectví.
Hereckou kariéru Dermot Mulroney zahájil v 80. letech 20. století, kdy se objevil v řadě televizních pořadů a filmů. Přelomová role přišla s postavou soucitného hráče na violoncello ve filmu Sny o městě z roku 1988.
Spolupracoval s uznávanými režiséry, jako jsou Martin Scorsese, David Fincher či Woody Allen. Dermot Mulroney neodmítá role snad v žádných žánrech, od romantických komedií až po thrillery.
Ztvárněním charismatického svatebního zpěváka po boku Julie Roberts ve filmu Svatba mého nejlepšího přítele (1997) Dermot Mulroney upevnil svůj status výrazného herce.
Dermot Mulroney je známý svými výkony ve filmech, jako jsou Mladé pušky (1988), August: Osage County (2013), Insidious 3: Počátek (2015), Hard Luck Love Song (2020), Smrtonosné přeludy (2021), Gone in the Night (2022) nebo Anyone But You a Shooting Stars (oba 2023).
V roce 2023 se Dermot Mulroney jako Ritson předvedl v seriálu studia Marvel Tajná invaze (Secret Invasion).
Dermot Mulroney se ženil dvakrát. V letech 1990 až 2007 byla jeho manželkou herečka Catherine Keener, s nímž má syna Clydeho, který se stal hudebníkem. V roce 2008 si vzal filmovou producentku Tharitu Cesaroni. Jeho bratr je herec Kieran Mulroney.