Herectví Ondřej Malý studoval na ostravské konzervatoři a na Emmerson College v Londýně. Působil v Divadle Petra Bezruče v Ostravě, překládal z angličtiny, daboval, hostoval v pražském divadle Na zábradlí. Také se živil jako vlekař na Pradědu. Stálé angažmá dostal v Klicperově divadle v roce 1997.
Před televizními kamerami se Ondřej Malý poprvé objevil v legendárních Přátelích Zeleného údolí. V tomto kdysi velmi sledovaném seriálu (měl 12 dílů), si zahrál v devíti z nich. Postavu Káji, vesnického chlapce, začal hrát ve svých třinácti letech. Kamarádil se tam s dětským hrdinou Pavlem (MIroslav Čížek), který se „vetřel“ do přízně hlavního hrdiny, lesníka Horyny, jímž byl herec Vlado Müller (otec známého slovenské zpěváka a skladatele Richarda Müllera).
Hlavní roli Ondřej Malý dostal ve filmu Radima Špačkak Pouta, kde mu sekundovali herci jako Luboš Veselý, Oldřich Kaiser, Roman Zach a Leoš Noha. Malý si zde zahrál estébáka, který mu v roce 2010 vynesl Českého lva za nejlepší mužský herecký výkon, stejně jako na Cenách české filmové kritiky, kde dostal i Cenu RWE pro objev roku.
Ztvárnil desítky postav. Ondřej Malý hrál např. ve filmech Lidice, Ve stínu, Hořící keř, Místa, Krásno či ve snímku režiséra Vladimíra Morávka Akvabely, a to po boku Pavly Tomicové, Jana Budaře, Ivana Trojana či Jiřího Vyorálka.
Ondřej Malý se objevil v řadě seriálů: Chlapci a chlapi, Ulice, Kriminálka Staré město, Nevinné lži, Cirkus Bukowsky, Neviditelní, Případy 1. oddělení, Četnící z Luhačovic.
Společně s herečkou Pavlou Tomicovou, již opustil po 19 letech manželství, Ondřej Malý natočil videoklip - parodii na country - pražské punkové kapely Vagyny Dy Praga.
S Pavlou Tomicovou má Ondřej Malý dceru Anežku. Rozešli se koncem roku 2021.
Ondřej Malý si našel jinou herečku. V létě 2022 se jim narodill syn.