Hereckou kariéru Ben Mendelsohn zahájil koncem 80. let 20. století v australské televizi a filmu. Zájem diváků mu přinesly role ve snímcích The Year My Voice Broke (1987) a The Big Steal (1990).
Průlom v herecké dráze Bena Mendelsohna přišel s rolí Andrewa „Pope“ Codyho v australském kriminálním dramatu Království zvířat (2010), za kterou obdržel cenu Australského filmového institutu pro nejlepšího herce.
Ztvárnil širokou škálu postav, včetně padouchů, problémových jedinců a složitých antihrdinů. Mezinárodního uznání se Ben Mendelsohn dočkal za své výkony v hollywoodských filmech Temný rytíř povstal (2012), Rogue One: A Star Wars Story (2016) a Ready Player One (2018). Spolupracoval s uznávanými režiséry, jakými jsou Steven Spielberg, Christopher Nolan či Ryan Gosling.
Za ztvárnění role Dannyho Rayburna v seriálu společnosti Netflix Bloodline (2015 až 2017) Ben Mendelsohn získal cenu Primetime Emmy a byl nominován na Zlatý glóbus.
Ben Mendelsohn se stal výraznou postavou filmového vesmíru Marvel, kde ztvárnil postavu Talose, a to ve filmech Captain Marvel (2019), Spider-Man: Daleko od domova (2019) nebo v seriálu Tajná invaze (Secret Invasion) z roku 2023.
V letech 2012 až 2016 byla manželkou Bena Mendelsohna filmová režisérka, scenáristka a spisovatelka Emma Forrest.