Hrdiny jeho dětského světa Ernesta Che Guevary byly Sandokan a Jules Verne, později svou lásku k hrdinům a dobrodružstvím demonstroval v partyzánských bojích. Ernesto se narodil jako nejstarší z pěti dětí svých rodičů Ernesta a Celie, oba rodiče patřili k argentinské vyšší společnosti. Jeho pradědeček byl dokonce jeden z nejbohatších lidí Jižní Ameriky. Dětství malého Ernesta kromě častého stěhování z místa na místo ovlivnilo i astma. Časté záchvaty způsobily, že velmi mnoho času ve škole nestrávil. Učila ho doma matka, která v něm vzbudila jeho náklonnost k marxismu. Choroba ho také omezovala v jeho oblíbené aktivitě, sportu. Často se stávalo, že ho přinesli domů jeho kamarádi, neboť během hraní fotbalu zkolaboval na hřišti. Na druhé straně jeho nemoc způsobila, že se z něj stal vášnivý čtenář zejména dobrodružných románů. Sebekázeň získal hraním šachů. Nejcennějším dárkem, který v životě dostal, bylo podle jeho slov kompletní vydání Verneovek vázaných v kůži.
Už v pubertě byl Ernesto Che Guevara známým rebelem, který neváhal oponovat rodičům ani učitelům, dokonce si za své rebelství vysloužil přezdívku Prase Guevara - a byl na to i patřičně hrdý. Často vyhledával hádky, rád své názory obhajoval pěstmi a nevybíravými způsoby. Brzy měl vyhraněné názory zejména co se týkalo kritiky amerického imperialismu.
V roce 1953 promoval v Buenos Aires na fakultě medicíny. V prvních letech studia procestoval Argentinu, kde ve vesnicích studoval zblízka lepru a tropické nemoci.
Byl vášnivý cestovatel a motorkář, během svých cest si vedl deník, který později posloužil filmařům a podle jeho zápisků vznikl v roce 2004 film Motocyklové deníky s Gael García Bernalem v hlavní roli. V úvodu filmu vzpomíná jeho otec, proč se jeho syn vypravil jakožto mladík na tak dobrodružné putování: "Potřeboval do hloubky poznat potřeby chudých národů a věděl, že aby je znal, musí k nim najít cestu ne jako obyčejný turista, nýbrž tak jak to udělal on, skrz medicínu. "
V roce 1956 poznal v Mexiku bratry Fidela Castra a Raúla Castra a přidal se k jejich boji za socialismus. Byl mezi bojovníky, kteří se pod Fidelovým vedením snažili na Kubě svrhnout režim generála Batisty. Jejich boj proti němu trval dva roky a Guevarovi je za tu dobu připisováno až 216 obětí.
V roce 1959 získal Che Guevara kubánské občanství, byl prezidentem kubánské národní banky a také ministrem průmyslu. Funkce dostal jako dík od kamaráda Fidela, za pomoc v boji o získání moci na Kubě. Jako ministr byl Che Guevara neústupný, neschopný kompromisů a neúnavně bojující za svou vizi beztřídní společnosti. V roce 1966 opustil Ernesto Che Guevara kvůli rozporům s Fidelem Castrem Kubu a pokračoval v šíření revoluce v dalších státech - nejprve v africkém Zairu, a pak v jihoamerické Bolívii. Úspěchy však už nezopakoval. V Bolívií byl 9. října 1967 během vojenské operace zajat americkou CIA. Nejprve mu byly prostřelené nohy a poté vypálena rána do srdce. Všechno mělo vypadat jako zranění z boje. Svědci tvrdí, že ho zradil některý z vesničanů, kteří jemu a jeho mužům nosili jídlo.
Jeho mrtvé tělo bylo odneseno do Nemocnice Nuestro Seňor de Malta, kde se na něj chodili dívat stovky lidí. Mnoho místních žen si stříhalo jeho vlasy jako talisman, neboť jim prý svojí podobou a otevřenýma očima připomínal Ježíše Krista. Ostatky Ernesta Che Guevary byly později v roce 1997 vyzvednuty ze země a převezeny na Kubu.
Che Guevara byl dvakrát ženatý a měl šest dětí. Mluví se však i o několika mimomanželských dětech.