Navštěvoval Skidmore College, kde studoval divadelní vědu. Svou kariéru v zábavním průmyslu Michael Zegen nastartoval počátkem roku 2000, kdy se objevil v projektech The Girl Next Door a Rescue Me.
Michael Zegen, celým jménem Michael Jonathan Zegen, si zahrál v řadě divadelních představeních, např. i na Broadwayi.
V roce 2010 se Michael Zegen stal členem hereckého týmu seriálu HBO Boardwalk Empire, kde ztvárnil roli gangstera Bennyho Siegela. Objevil se mj. v hororovém seriálu The Walking Dead.
V komediálním seriálu Úžasná paní Maiselová (The Marvelous Mrs. Maisel) Michael Zegen zpodobnil postavu Joel Maisel, bývalého manžela hlavní hrdinky. Za svůj výkon byl nominován na několik cen, mj. na Screen Actors Guild Award.
Kromě hraní se Michael Zegen angažuje v několika filantropických kauzách, včetně ACLU a Innocence Project.
Ve volném Michael Zegen čase rád čte, poslouchá hudbu a cestuje.