Svou herecké kariéru O Jong-su nastartoval v 60. letech 20. století na divadelních prknech. Podle svých slov se objevil ve více než dvou stovkách inscenací.
Později začal hrát ve filmu a v televizi, kde díky svým zkušenostem s buddhistickými hrami O Jong-su často ztvárňoval mnichy.
V roce 2021 O Jong-su ztvárnil postavu Oa Ila-nama, hráče č. 001, v dramatu společnosti Netflix Hra na oliheň (korejsky 오징어게임, Odžing-o geim). Ta mu přinesla celosvětovou popularitu, Zlatý glóbus v kategorii Nejlepší herec ve vedlejší roli v minisérii nebo TV filmu a nominaci na cenu Primetime Emmy.
Seriál se točí kolem soutěže, kde 456 hráčů s finančními problémy riskuje své životy, aby si zahráli sérii smrtících dětských her s šancí vyhrát 45,6 miliardy ₩ (přes 833 milionů korun). Název je odvozen z podobně pojmenované korejské dětské hry.
V roce 2022 byl O Jong-su ministrem kultury, sportu a cestovního ruchu jmenován velvyslancem pro korejskou výkonnostní turistiku.
Koncem listopadu 2022 prokuratura v Suwonu oznámila, že byl O Jong-su obviněn ze sexuálního obtěžování.