Jako rodák z Malých Svatoňovic se Karel Čapek ve svém rodném městě příliš neohřál. Přes Úpici, Hradec Králové, Brno, Prahu a studentská léta v Berlíně a na Sorbonně v Paříži se oklikou vrátil zpět do Prahy. Zde obhájil doktorát a zůstal s bratrem Josefem až do své smrti. O jeho životě vznikl diváky oceňovaný film Člověk proti zkáze (1989), kde v titulní roli zazářil Josef Abrhám a v roli jeho manželky Hana Maciuchová.
Karel Čapek vystřídal více zaměstnání. Vyjma epizody soukromého učitele syna hraběte Lažanského však jeho další zaměstnání měla vždy co do činění s kulturou či žurnalistikou. Byl dramaturgem Vinohradského divadla, pracoval jako člen redakční rady časopisu Národ, známé je jeho angažmá v Lidových novinách. Od roku 1917 byl spolu s bratrem Josefem redaktorem Národních listů a nového satirického týdeníku Nebojsa. Krátce po své cestě do Anglie (1924) se stal členem přípravného výboru pro ustanovení pražského Pen klubu, ovšem odmítl předsednictví světové federace Penklubů, na které ho navrh H. G. Wells.
Karel Čapek je prvním českým spisovatelem, který uspěl v zahraničí. Jeho známost v evropském měřítku vyústila do nominace norského tisku na Nobelovu cenu. Jako přesvědčený demokrat upozorňoval všemi svými prostředky na totalitní podstatu nacismu a byl jedním hlavních tuzemských odpůrců této hrozby. V době Mnichovské konference (září 1938) odmítl evakuaci do Anglie, ale již o vánocích toho roku náhle umírá na následky chřipky a zánětu ledvin. Jeho úmrtí je všeobecně vnímáno jako důsledek mediální štvanice, která se proti Čapkovi zvedla po zabrání Sudet nacisty.
Literatuře se Karel Čapek začal věnovat před první světovou válkou, zpočátku ve dvojici s bratrem Josefem. Byl silně ovlivněn svým filosofickým vzděláním, především pragmatismem a expresionismem. Ovlivnila ho také vědeckotechnická revoluce. Již v té době disponoval velmi širokou slovní zásobou a používal s oblibou neobvyklá slova. Naplno svůj talent rozvinul v období První republiky.
V dílech Karla Čapka se uplatňuje individualistický přístup a z toho vyplývající respekt k názorům silných jedinců. Neuznává jednoznačnou pravdu, ale pouze pravdu z pohledu jednotlivce. Byl samozřejmě také ovlivněn první světovou válkou a později blížící se druhou světovou válkou.
Spisovatelovo rozsáhlé dílo bývá děleno na dvě části. V první, zabývající se vnitřním životem člověka jako jedince, se Karel Čapek pokouší zkoumat možnosti i hranice lidského poznání. Druhá, utopická část jeho tvorby, je kritikou společenských problémů moderní společnosti. Čapek často vyjadřoval obavy ze zneužití techniky proti člověku a v jeho dílech je i patrná obava z nastupujícího fašismu. Kritičnost spisovatelových děl často oslabuje idylizující, nebo harmonizující závěr, ve svých vrcholných počinech však tuto tendenci opustil. Karel Čapek je považován za průkopníka žánru sci-fi.
Rozsáhlá je rovněž Čapkova novinářská činnost, ovšem vzhledem k jeho přátelství s T. G. Masarykem lze mnohdy pochybovat o její objektivitě. Nicméně novinařina mu poskytla řadu tvůrčích podnětů a ovlivnila vnitřní organizaci jeho literárních děl, jejich jazyk, sloh, ale i výraz a tvar. Na druhou stranu jeho tvorba výrazně ovlivnila podobu tradičních i nově vzniklých novinářských útvarů, a to především jazykovou svěžestí a slovesnou propracovaností. Jeho novinářská činnost je spojena především s Lidovými novinami, kde v jistém slova smyslu navazoval na Jana Nerudu. Napsal velké množství fejetonů, později vydávaných v různých souborech, a sloupky, v nichž se vyjadřoval k aktuálním problémům a které vymyslel jako novou novinářskou formu.
Ve všeobecném povědomí jsou zejména protiválečné romány a divadelní hry, které se dočkaly filmového zpracování. Tak například hra Bílá Nemoc byla uvedena na divadelní prkna v roce 1937 a již v témže roce byla zfilmována. Ve filmové verzi zazářili Hugo Haas či Zdeněk Štěpánek. Románu Krakatit, vydaného roku 1924, se po druhé světové válce ujal režisér Otakar Vávra a na plátno ho uvedl v roce 1948 s hvězdným obsazením Karla Högera, Vlasty Fabianové a Františka Smolíka v hlavních rolích. V současné době se již několik let vleče příprava zfilmované podoby románu Válka s mloky (knižně 1922). Z divadelních her mají české scény ve stálém repertoáru například hru Ze života hmyzu. V této hře září v Národním divadle populární herec Saša Rašilov.
Výjimečné postavení v jeho tvorbě má dětská knížka Dášeňka čili Život štěněte (1933).
Karel Čapek obohatil slovník dnes celosvětově srozumitelným výrazem ROBOT. Takto pojmenoval stroje s umělou inteligencí v divadelní hře R.U.R. (1920). Pravým otcem slova robot je však jeho bratr Josef, který navrhl využít staročeský výraz „robota“ popisující tupou, mechanicky dělanou práci.
Manželkou a velkou literární souputnicí Karla Čapka byla Olga Scheinpflugová.
V poslední době se o Čapkovi mluvilo i v souvislosti s dědictvím jeho známé vily. Tu nakonec v roce 2013 odkoupil od dědiců magistrát Městské části Praha 10 a zřídil v ní expozici bratří Čapků a prohlídkový okruh.