Je druhá ze čtyř dětí. Navštěvovala katolickou školu v St. Monice, poté získala bakalářský titul v oboru počítačových věd a ekonomie a také titul MBA.
Krátce po škole nastoupila Melinda do Microsoftu a podílela se na vývoji mnoha produktů společnosti. V roce 1994 se na Havaji provdala za Billa Gatese. Sňatek proběhl naprosto v soukromí. Chvíli po uzavření manželství odešla z firmy, opustila pozici generální ředitelky informačních produktů, aby se mohla soustředit na rodinu.
Melinda v roce 1998 založila Nadaci Billa a Melindy Gatesových, která soustřeďuje pomoc s onemocněním AIDS.