Po dokončení střední školy Jon Bernthal začal studovat vysokou školu Skidmore College v Saratoga Springs v New Yorku a později přesídlil na školu divadelního umění v Moskvě. Během té doby hrál profesionálně baseball.
Svou hereckou kariéru Jon Berthal, celým jménem Jonathan Edward Bernthal, nastartoval počátkem roku 2000. Na filmovém plátně debutoval v komedii Tony 'n' Tina's Wedding z roku 2004. Tehdy již účinkoval v řadě divadelních přadstavení na Brodwayi.
Do povědomí široké divácké veřejnosti se Jon Berthal dostal ztvárněním Shanea Walshe v hororovém seriálu Živí mrtví, který je založen na stenojmenné americké komiksové sérii. Za svůj výkon byl opakovaně nominován na The Saturn Awards.
Ještě větší úspěch přišel díky postavě Franka Castla, kterou Jon Berthal zpodobnil v seriálech Daredevil a The Punisher. Za výkon v tomto projektu získal nominaci na Critics' Choice Television Award. Dále si zahrál např. v seriálech The Bear (Medvěd) nebo American Gigolo (Americký gigolo), v němž dostal hlavní roli.
Jon Bernthal se objevil také ve filmových hitech, jakými se staly mj. Vlk z Wall Street, Železná srdce, Strážce relikvie, Baby Driver nebo Kdo mi jde po krku.
Je příznivcem armády, takže není divu, že se předvedl v řadě vojenských rolí, včetně mariňáka ve filmu The Pacific. Jon Bernthal se věnuje brazilskému Jiu-Jitsu. Své sportovní nadání dostal možnost využít v několika postavách, jež ztvárnil.
Jon Bernthal je filantropem. Spolupracuje s organizacemi, jako jsou Gary Sinise Foundation a Team Rubicon.
V roce 2010 se Jon Berthal oženil se zdravotní sestrou Erin Angle, s níž má dceru Adeline a syny Billyho a Henryho. Po narození dětí se hercova manželka vzdala své práce a stala se ženou v domácnosti.