Oprah Winfrey vystudovala Tennessee State University. Svou kariéru začala v devatenácti letech jako rozhlasová novinářka, ale brzy se uplatnila jako TV reportérka v nashvillské stanici WTVF-TV. Po různých štacích zakotvila v chicagské WLS-TV, aby tu uváděla ranní talk show AM Chicago, která se stala nejsledovanější ve své kategorii měsíc poté, co ji převzala.
Za necelý rok byla show přejmenována na The Oprah Winfrey Show a prodloužena na celou hodinu. Tento její pořad se od své premiéry 1986 stal nejsledovanějším programem v TV historii a získal více než tři desítky cen Emmy (z toho 7 pro moderátorku).
Oprah Winfrey prohlásila, že ji sexuálně obtěžoval její bratranec, strýc a rodinný přítel a to do doby, kdy jí bylo devět let. Poprvé toto prohlásila před svými diváky v roce 1986 v epizodě svého televizního pořadu, kdy se diskutovalo o pohlavním zneužívání.
Oprah Winfrey se jako herečka ukázala v seriálech Saturday Night Live (1986) nebo v The Fresh Prince of Bel-Air (1990), s Willem Smithem v hlavní roli. Zaujala především v melodramatickém snímku podle románu Alice Walkerové Purpurová barva, který režíroval slavný režisér Steven Spielberg. Za svůj výkon v úloze vzdorné černošky Sofie byla v roce 1985 nominována na Oscara a Zlatý glóbus.
Oprah Winfrey patří od 80. let mezi nejúspěšnější umělce černé pleti. Především v Americe patří k nejoblíbenějším moderátorům společně s Larry Kingem nebo Ellen Degeneres. Je také na vrcholu žebříčků, co se vlivu a bohatství týče. Magazín Forbes ji označil za nejvlivnější světovou celebritu. Ve své show měla mnoho známých osobností.
Jejími hosty byly herecká esa jako Johnny Depp, Brad Pitt, Julia Roberts nebo Jennifer Aniston. Mnohokrát i zpěvačka Celine Dion, tragicky zesnulá princezna Diana, ale i někdejší úspěšný cyklista Lance Armstrong, který se v její show otevřeně přiznal k dopingu.
Oprah Winfrey je považována za nejbohatší afroameričanku 20. století a největší afroamerickou filantropku všech dob. Její fanoušci chtěli, aby Oprah v roce 2004 i 2008 kandidovala na úřad prezidenta Spojených států. Oprah se však k tomu nikdy nevyjádřila. V amerických prezidentských volbách 2008 využil této její popularity demokratický kandidát Barack Obama, kterého otevřeně podporovala.