Pro herectví se Jiří Lábus rozhodl, jakmile uviděl první loutkovou pohádku. Po studiích pražské DAMU nastoupil do Studia Ypsilon, kde začal tahat za nitky diváckého úžasu i smíchu.
Televizi ovládl Jiří Lábus coby druhojakostní čaroděj Rumburak v pohádkovém seriálu Arabela. S Oldřichem Kaiserem vytvořil nerozlučnou a nezapomenutelnou dvojku v komediálních pořadech Možná přijde i kouzelník, Zeměkoule nebo Ruská ruleta. Za totalitního režimu bylo vysílání jejich pořádů po podepsání petice Několik vět zakázáno.
Objevili se spolu také např. v divadelní komedii Žena za pultem, která se naopak komunismu vysmívá. Ostatně oba dva jsou na ženské postavy hotoví mistři. Jiří Lábus léta namlouvá Marge Simpsonovou, kreslenou postavu s nejvyšší modrou trvalou v dějinách kinematografie.
V Ypsilonce se předvedl v dramatech Rusalka, Vdovou proti své vůli nebo Vratká prkna. Za roli podváděného manžela Antoina ve hře Hlava Medúzy získal Jiří Lábus prestižní Cenu Thálie. Zahrál si v Utrpení mladého Werthera Divadla Viola nebo v Play Strindberg Divadla Ungelt.
Film Jiřímu Lábusovi nabídl převážně vedlejší, ale důležité a často i složité role. Neminula ho ani Troškova trilogie Slunce, seno…, drama Václav nebo pohádky Nesmrtelná teta, Lotrando a Zubejda a Tajemství staré bambitky.
Postava strýce v kafkovské Americe přinesla Jiřímu Lábusovi sošku Českého lva. Exceloval také v hlavní roli hororového příběhu Specialita šéfkuchaře. Vlastní film si zasloužil i s Rumburakem.
S Oldřichem Kaiserem oživili rozhlasovou Rodinku Tlučhořovic. V roce 2005 vytvořil Jiří Lábus spolu s Petrem Čtvrtníčkem jedinečnou hru Ivánku, kamaráde, můžeš mluvit? oprašující policejní odposlechy fotbalových korupčníků.
Kromě Marge Jiří Lábus namluvil vykuleného moderátora Jů z dětského pořadu Studio Kamarád, amplion v seriálu MASH, pět dílů počítačové hry Polda nebo knihy o Harrym Potterovi.
Černou skvrnou herecké kariéry Jiřího Lábuse je role v jednom z dílů komunistického propagandistického seriálu 30 případů majora Zemana, který se snažil očernit undergroundovou kapelu The Plastic People of the Universe. Za tuto šmouhu se omluvil skupině i veřejnosti.
Za vedlejší roli ve filmu Klauni Jiří Lábus dostal svého druhého Českého lva. Na třetího byl nominován za ztvárnění jedné z hlavních úloh v komedii Vlastníci.
Milovníky seriálů zautal i ve Volze reříséra Jana Pachla. Jednu z klíčových postav Jiří Lábus ztvárnil v road movie režiséra a scenáristy Tomáše Kleina Citlivý člověk (2023).
Jiří Lábus se nikdy neoženil. Bývá spojován s úřednicí Yvonou Krouskou, někdejší programová ředitelka TV Barrandov Jolanou Dvořákovou nebo také mladou herečkou Annou Kotlíkovou. Ženy se nicméně po jeho boku střídají poměrně často a on si tak užívá pravého staromládeneckého života. Jeho bratrem je přední český architekt Ladislav Lábus.